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山东化学化工学会

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精细化工,格氏反应如何再精细

来源:未知   发布时间:2018-04-03 08:47   发布人:lx

   引言

 
  随着市场对于精细化工产品的需求量日益增加,医药、农药、香料等领域均不断有新产品、新工艺被研发出来。格氏反应作为一种在精细化工生产过程中较为常见的反应,常出现在农药中间体、医药中间体、香料的合成过程中,格氏试剂通过与不同物质反应,可以合成烃类、醇类、酮类、醛类、酸类及金属有机化合物等。
 
  1 格氏试剂
 
  格氏试剂应用广泛,是有机金属化合物中重要的一类化合物,是有机合成中非常重要的试剂之一,更是具有工业生产价值的有机化学反应之一 [1] 。市场上有多种市售格氏试剂存在。
 
  1.1 格氏试剂的组成和结构
 
  格氏试剂常用简化通式“RMgX”表示,但真实的格氏试剂并非单分子烃基卤化镁(RMgX)的简单溶液,而是R2Mg,MgX2,(RMgX)n等多种物质经过转化形成的一种动态平衡混合体系,如
 
  
  1.2 格氏反应的溶剂
 
  格氏反应选用的有机溶剂要求须含有醚键,即具有一对未共享的电子。卤代烃与金属镁反应时,通常在镁表面生成格氏试剂,随即和溶剂络合,生成稳定的溶剂化格氏试剂,脱离金属表面,留出活泼的金属镁表面给其余卤代烃作为反应场所。以乙醚为例:在无水乙醚中,镁可以和许多脂肪族烃及芳香族烃的卤素化合物发生反应, 生成镁有机化合物; 乙醚的作用是与格氏试剂络合成稳定的溶剂化物[既是溶剂,又是稳定化剂](见下图)。
 
  
  符合这样条件的溶剂有乙醚、丙醚、苯乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基醚、异丙基醚、甲基叔丁醚和乙二醇二甲醚等。当反应需在较高温度下进行时,可采用高级醚为溶剂。
 
  1.3 格氏试剂的储存
 
  格氏试剂性质较活泼,对有些化合物显出很大活性,格氏试剂遇水分解,故在制备保存、与其它试剂反应时都必须在无水的条件下进行。
 
  
 
  2 格氏反应
 
  与镁有机化合物发生的反应为格氏反应[2]。
 
  2.1 格氏反应的原理
 
  亲核加成:
 
  格氏试剂——烷基卤化镁,是含有C-Mg键的金属有机化合物,它的C-Mg是高度极性的共价键(Rδ-:Mgδ+:X),富电子的碳(潜在的R-离子)具有很强的碱性和亲核性。故格氏试剂是一种很强的碱,也是一个很强的亲核试剂,化学性质极为活泼,可与双键、羰基等不饱和键发生亲核加成。
 
  2.2 格氏反应的应用
 
  格氏试剂可以与多种有机物发生反应,如:格氏试剂可以与活泼氢、卤化物反应生成烃类;可以与甲醛、环氧乙烷等反应生成伯酮、与醛生成仲醇、与酮、酰氯等生成叔醇,可以与氢氰、甲酸反应生成酮,可与二氧化碳、酸酐生成羧酸。格氏试剂还可反应生成硫醇、亚磺酸等等。
 
  2.2.1 加成反应
 
  格氏反应多数是放热反应,需要及时将热量导出,同时,有些不活泼的底物反应时还需要加热以提供较高的反应温度,常规间歇反应釜反应,若操作不慎反应可能半途终止,再次引发则难度较大。若改变间歇工艺为连续自动化工艺,则更利于反应平稳进行,提高产品稳定性。
 
  某些碘代苯在进行格氏反应时会放出大量的热,德国Boehringer-Ingelheim对此有过详细研究[3],有些反应在常规反应釜中,反应温度可从0-10℃飞升至80℃,甚至可达210℃[4]。由于反应剧烈,需及时把热量移走,以保证反应正常进行。
 
  格氏反应相对较为危险,特别是某些卤代苯和多卤代甲基苯化合物的格氏反应,有报道三氟甲基苯及其苯环衍生物的格氏反应中曾发生过事故[5]。
 
  2.2.2 偶合反应
 
  格氏反应中,如果没有可被加成的底物,而有多余的卤代烷存在,卤代烷会与格氏试剂发生自身耦合反应,生成副产物,或部分反应会通过调整反应参数将这个反应变为主反应。
 
  3 格氏反应的微反应用实例——氧化反应
 
  格氏试剂与氧气发生氧化反应,可以生成酚类化合物。
 
  基于上述所析格氏反应特点,微反对于解决格氏反应传热、传质有一定的作用,同时便于精确控制反应各物料的配比和浓度,以使得反应安全稳定地连续运行。
 
  3.1反应方程式:
 
  
  3.2 反应装置
 
  豪迈哈氏合金微反应器(耐压5.5MPa),进料泵,冷热一体机,流量计,
 
  反应装置见下图,
 
  
 
 
 
  3.3 反应过程概述
 
  1.按照上图搭建反应装置,氮气吹扫装置,气球保护。
 
  2.将格式试剂溶液置于冰水浴中,气球保护,用进料泵输送格式试剂。
 
  3.将气瓶通过减压阀、气体流量计后输送至微反中。
 
  4.背压阀背压。
 
  5.通过改变实验变量压力、流量、温度,进行微反试验。试验参数如下:
 
  
 
 
 
  3.4 最优实验结果如下
 
  
  4 小结
 
  曾有化学家提到,一个有机化学工作者如一辈子从事有机化学研究工作,他至少会从事一次格氏反应,格氏反应频繁被应用于实验和生产中,但其潜在的危险由于一些事故的发生也使之得到了足够关注。格氏反应中,只要及时将热量移走、保证整个反应的连续稳定运行,格氏反应是可以被精确控制的,反应的转化率、选择性也是有望得以提高和改善的,精细化工需要格氏反应更精细!微反应器连续自动化生产会是一个更精细的突破与选择。
 
  豪迈化工哈氏合金微反应器以其高传热效率、连续化、可拆卸、适用范围广等优势,在精细化工中日益表现出明显优势,格氏反应精细化工艺改进,豪迈化工微反连续助力!
 
  参考文献:
 
  [1] Shirley DA. Org Reactions [M].New York : ORG Reactions Inc, 1954:28-35
 
  [2] 韩广甸等编译.有机化学制备手册,中卷.化学工业出版社,168
 
  [3]Reeves JT, Sarvestani M, Song JJ, et al. Process safety evaluation of a magnesium-iodine exchange reaction [J]. Org Process Res Dev, 2006, 10(6): 1258-1262.
 
  [4] Reeves JT, Sarvestani M, Song JJ, et al. Process safety evaluation of a magnesium-iodine exchange reaction [J]. Org Process Res Dev, 2006, 10(6): 1258-1262.
 
  [5] Kryk H, Hessel G, Schmitt W. Improvement of process safety and effi ciency of Grignard reaction by real-time monitoring[J]. Org Process Res Dev, 2007, 11(6): 1135-1140.